Истражувачки тим предводен од Медицинскиот колеџ Бејлор разви пристап што комбинира анализа на илјадници протеини со вештачка интелигенција за побрзо откривање лековити „молекуларни лепила“. Резултатите, објавени во списанието Nature Communications, откриваат нова група соединенија што би можеле да помогнат во борбата против некои крвни карциноми и автоимуни заболувања.
Молекуларните лепила не го блокираат само штетниот протеин, туку го насочуваат кон природниот систем за разградување во клетката. Во ова истражување, соединенијата биле дизајнирани да го отстранат протеинот VAV1, кој има важна улога во сигнализацијата на имуните клетки, но неговата прекумерна активност се поврзува со Т-клеточни лимфоми и хронични воспалителни состојби.
Научниците прво анализирале библиотека од соединенија со високопропусна протеомика — метод што овозможува истовремено следење на илјадници протеини. Така го издвоиле соединението NGT-201-12, кое значително го намалило нивото на VAV1, а влијаело врз релативно мал број други протеини.
Дополнителните експерименти покажале дека соединението го користи протеинот цереблон (CRBN), дел од природниот систем за отстранување протеини. За да објаснат како се поврзуваат VAV1, CRBN и молекуларното лепило, истражувачите создале компјутерска платформа наречена GluePlex.
Комбинирајќи предвидување на протеинската структура, вештачка интелигенција и физички модели, GluePlex го посочил доменот SH3-2 на VAV1 како клучен за неговото разградување. Предвидувањето било направено без експериментална структура на троделниот комплекс, а подоцна било потврдено со лабораториски тестови. Особено важна се покажала мала површинска јамка на VAV1, која служи како сигнал за разградување.
Потоа, тимот ги подобрил соединенијата со медицинска хемија. Додавањето атоми на хлор ја намалило нивната флексибилност и ја зголемило ефикасноста. Подобреното соединение NGT-201-18 создало постабилен комплекс и покажало посилно дејство во примарни човечки Т-клетки, каде што го намалило нивото на VAV1 и ја потиснало нивната активација.
Сепак, соединенијата сè уште се во претклинична фаза и потребни се дополнителни испитувања пред да се разгледува нивна употреба кај пациенти. Анализата покажала и дека некои од нив го разградуваат протеинот LIMD1, што ја нагласува потребата внимателно да се проверуваат и посакуваните и несаканите цели при развојот на нови лекови.
Студијата покажува како протеомиката и компјутерското моделирање можат да го скратат патот од почетно соединение до потенцијален лек, особено во случаи кога сè уште нема детална експериментална структура на сложениот протеински систем.
